Le projet 3D-RCPG

Le projet 3D-RCPG est soutenu par la Région SUD et l’Union Européenne

> Programme FEDER 2025-2027

Le projet 3D-RCPG se focalise sur le développement d’une nouvelle méthode scientifique pour le contrôle de qualité des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), une classe de récepteurs essentiels en pharmacologie pour la mise au point de nouveaux traitements (60 % des principes actifs sur le marché ciblent déjà les RCPG). Le défaut actuel de contrôle de qualité peut entraîner de graves erreurs d’interprétation dans l’efficacité des molécules d’intérêts, menant à des conclusions erronées sur leur fonctionnement. Le projet 3D-RCPG apporte des outils pour la surveillance de la production des RCPG, offrant ainsi un avantage double : un gain économique significatif pour l’industrie et une sécurité accrue pour les patients – les médicaments sont étudiés et testés sur des récepteurs à la structure validée et fonctionnelle.

Notre équipe s’appuie sur une utilisation innovante de la microscopie à force atomique en milieu liquide et à l’échelle de la molécule unique afin d’obtenir des données qualitatives et quantitatives uniques sur les RCPG, sans avoir recours à la dénaturation chimique : chez A5 Science, nous utilisons la spectroscopie de force à l’échelle de la molécule unique pour déterminer la structure des RCPG, leur potentiel d’oligomérisation et leur orientation dans leur environnement naturel.

Les RCPG, maillons essentiels pour la Recherche ?

Les récepteurs protéiques RCPG sont des récepteurs couplés aux protéines G et représentent la plus grande famille de protéines membranaires. Localisés à la surface des cellules dans la membrane plasmique, les RCPG se lient à une grande diversité de ligands tels que les hormones, les nucléotides, les lipides, les ions et les neurotransmetteurs, et sont des intermédiaires clés dans la transmission de signaux de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule.

Les RCPG sont notamment impliqués dans un large éventail de fonctions biologiques telles que le métabolisme, la contraction musculaire, la régulation hormonale ou immunitaire, et constituent près de 60 % des cibles des substances actives utilisées en pharmacologie.

A quoi servent les récepteurs protéiques RCPG ?

Les récepteurs couplés aux protéines G jouent un rôle pivot dans la modulation des voies de signalisation cellulaire. Leur dysrégulation peut conduire à des pathologies diverses, telles que des troubles inflammatoires, cardiovasculaires, psychiatriques, des déséquilibres endocriniens et oncologiques. Constituant plus de 30% des cibles pharmacologiques approuvées par la FDA, les RCPG sont d’une importance capitale dans le développement thérapeutique – c’est pourquoi la compréhension de leur mécanisme d’action et de leur interaction avec des ligands variés est primordiale pour le développement de molécules thérapeutiques à haute spécificité et présentant un faible profil de toxicité.

Quelles sont les difficultés pour l’utilisation des RCPG ?

L’utilisation des RCPG comme cibles thérapeutiques est un domaine de Recherche complexe, confronté à plusieurs défis techniques et scientifiques.

– La première difficulté majeure réside dans la caractérisation de la structure des RCPG. En raison de leur plasticité et de leur hétérogénéité, ces récepteurs présentent des défis significatifs pour les méthodes traditionnelles de cristallographie par rayons X.

– Les techniques actuelles de contrôle de qualité des RCPG posent également des défis. Les approches conventionnelles telles que le SDS-PAGE et le Western Blot, bien que largement utilisées, se concentrent principalement sur l’analyse des poids moléculaires et ne fournissent pas d’informations détaillées sur la structure tridimensionnelle ou l’état fonctionnel des récepteurs. Pour surmonter ces limites, des techniques plus sophistiquées sont nécessaires.

– Par ailleurs, les étapes de contrôle de la qualité sont confrontées à des défis importants en raison de la structure complexe de ce récepteur (7 domaines transmembranaires) et de la nécessité de stabiliser les RCPG dans des environnements spécifiques. L’interdépendance reconnue entre la « structure et la fonction » des RCPG met en évidence la nécessité d’un contrôle qualité opérationnel en post-production.

Avec le projet 3D-RCPG et l’utilisation avancée de la technologie AFM, A5 Science s’engage à fournir à ses partenaires et clients des données exclusives et inédites sur la qualité et l’état structurel de leurs produits RCPG. Cette approche unique pourrait permettre à terme non seulement d’assurer la fiabilité et l’efficacité des RCPG utilisés dans les études précliniques, mais aussi d’ouvrir de nouvelles pistes de recherche pour les molécules utilisées dans la conception de nouveaux traitements.

Ressources utiles :

– « Pourquoi 90 % du développement clinique de médicaments échoue et comment l’améliorer ? » (Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?), Duxin Sun et al. – 2022, Article en open access à lire ici : https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.002

– La base de données MechanoProtein DataBase (lien : MechanoPro-DB) est un outil unique développé par le laboratoire français Dynamo qui référence des informations sur les propriétés mécaniques des protéines mesurées par spectroscopie de force